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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

打通“大动脉”，畅通“微循环” 物流行业正快速恢复******

　　物流业一头连着生产、一头连着消费，在市场经济中的地位越来越凸显。随着疫情防控政策不断优化调整、各地“年货节”购物活动带动，物流行业景气度正在快速恢复。物流快递企业信心十足，连接千城百业、畅通供需，更好服务经济社会发展、便利百姓生活。

　　打通“大动脉”，畅通“微循环”，物流行业正快速恢复

　　2022年12月20日下午，北京市经开区大琛科技园顺丰公司兴业街速运营业点内，快递员们忙个不停。快递车装满包裹后快速出发，驶向不同送货地点。

　　经济发展，物流先行。近期，随着疫情防控政策不断优化调整，全国各地加速复工复产、复商复市，医疗物资、生产原材料以及重点民生商品的跨区域转运和末端配送等物流需求大幅增加。为打通“大动脉”、畅通“微循环”，各地区各部门打出保通保畅的组合拳，按下物流复苏“快进键”，推动行业逐渐恢复向好。

　　交通运输部充分发挥国务院物流保通保畅工作领导小组办公室作用，会同国家邮政局及各成员单位加强统筹部署和跟踪调度，强化部门协同和部省联动，全力以赴做好医疗物资运输保障各项工作。

　　国家邮政局要求，当前要确保药品等防疫物资的投递，特别是农村地区医疗和民生物资的投递，满足节假日期间旺盛的寄递需求。干线运输不能停、末端网点不能关，落实“保供应、保畅通、保稳定、保安全”。

　　外地快递员驰援、开启“夜派”模式、发放额外补贴……从干线运输到末端揽派，不少物流企业亮出真招实招，保障物流顺畅。

　　美团配送通过设置“疫情关怀金”、强化骑手健康保障、设置康复补贴等方式，加速恢复城市末端配送运力。闪送积极调拨运力，加大社会面招募力度，鼓励闪送员延长递送时间。满帮集团优先保障药品、防疫物资、食品等运力需求，畅通流通渠道，确保重要物资有车运、运必达。

　　“目前全国大部分地区堵点卡点已有效疏通，物流行业正快速恢复、有序运行，为支撑经济社会发展提供了有力支撑。”中国物流与采购联合会研究室主任周志成说。

　　发展信心强，行业韧性强，2022年快递业务量比上年提前7天达到千亿件

　　“2022年邮政快递业面临多重挑战，但业务发展取得新的突破，快递业务量比2021年提前7天达到千亿件，充分彰显了行业发展的强大韧性。”国家邮政局邮政业安全中心数据管理处副处长许良锋说。

　　近年来，各地相关部门进一步落实减税降费、松绑减负等政策，持续深化“放管服”改革，进一步优化快递物流企业经营环境，推动行业快速发展。

　　快递进村拓展服务。“短短半个月，我就卖出了8000多斤果子。”河南省南阳市西峡县五里桥镇封店村村民黄春侠说，自从村里开了圆通快递驿站，可以实现当天采摘当天发货，自家的猕猴桃销量翻了两番。国家邮政局数据显示，全国建制村快递服务覆盖率已达90%。

　　快递进厂提质增效。江苏省常州市的天合光能股份有限公司内，一辆辆装载着光伏产品的高栏车按序驶离厂区。“我们为企业量身推出包装方案，提供铁质立体货架，每片组件都由聚氨酯材料卡槽固定，耐得住日晒雨淋，能有效保护产品。”顺丰运输(常州)有限公司项目负责人刘康说。

　　快递“出海”稳步推进。在云南省瑞丽市畹町口岸，中通国际东南亚管理中心冷链部门负责人汪立宝忙着给15.2吨康乃馨鲜切花办理通关手续，不到1小时，这批鲜花已完成了所有的通关手续。“多亏了中通推出的全程冷链运输模式，运输过程零腐烂，4天就能到达泰国曼谷。2022年我们订单量上涨了20%。”昆明斗南鲜花市场商人王宇说。

　　周志成介绍，2022年全年社会物流总额超过330万亿元，物流业总收入近12万亿元，交出了一份来之不易的成绩单。新的一年，随着保通保畅成果持续巩固，行业景气指数将进一步攀升，快递物流业有望持续恢复向好。

　　完善流通体系，创新服务模式，扩内需不断取得新实效

　　当前，各地区各部门积极引导物流、快递、商贸流通等企业下沉服务，加快贯通县乡村电子商务体系和快递物流配送体系。

　　创新流通业态和商业模式，更好满足县域居民需求。

　　临近年关，河北省张北县玉狗梁村村民正忙着备年货。相较于以前跑大老远去购物，如今他们只需在手机上“一键下单”，商品就能送到家门口。2022年6月，在村干部支持下，美团优选自提点开进村里，村委会妇女主任孙俊仙当上自提点店长，她说：“村里现在啥都能买到，从葡萄、火龙果、鱼罐头，到螺蛳粉、火鸡面，手机上一下单，第二天就收到了，真方便！”依托“中心仓—网格站—自提点”三级仓配链路优势，美团优选已覆盖全国2000多个市县，其中超过一半自提点位于乡镇。

　　发展共同配送项目，加快消费品下行。

　　早上8点，浙江省松阳县共配中心内，拥有280个格口的自动化分拣系统高速运转，快递车运来的数万件包裹进入同一条分拣线，快速精准地落入对应的格口当中。一个环形分拣线最少拥有上百个格口，这套自动化分拣系统能精确解析快递地址，将包裹对应分入格口，根据需求分到村一级。截至目前，菜鸟乡村已帮助全国上千个县域4000多家快递物流企业建设农村快递物流智慧共同配送项目，平均降低综合运营成本30%至50%。

　　加大智能物流技术下沉，助力农产品上行。

　　如今，伽师新梅成为不少消费者的“心头好”。2022年8月，京东物流为新疆维吾尔自治区伽师县引入12条智能分选设备，打造了集果品采购、冷藏、加工、分选、包装、物流为一体的产地智能供应链中心，使当地新梅的分选效率大大提升，促进产业升级。

　　专家表示，要加大政策扶持与资源倾斜，鼓励物流企业坚定信心、敢闯敢试，发展专业化农产品寄递服务和冷链仓储加工设施，不断完善“物流+农村电商”的合作服务模式，深入挖掘农村市场，让扩内需的举措不断取得新实效。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）